阿尔茨海默病睡眠障碍研究：清除脑内免疫细胞可恢复两小时睡眠

科学家们发现了阿尔茨海默病扰乱睡眠的一个意外原因，他们的研究结果表明这一问题可能是可逆的。在涉及具有阿尔茨海默病样脑部病变的小鼠的实验中，研究人员在不清除与该疾病相关的淀粉样斑块的情况下，使小鼠每天恢复了两个多小时的睡眠。

这一令人惊讶的发现指向了一个被忽视的罪魁祸首：大脑自身的免疫细胞。这些细胞并非只是保护大脑免受损伤，它们还可能引发炎症，从而干扰健康的睡眠。

肯塔基大学的研究人员发现，暂时清除大部分这类免疫细胞，可以让小鼠睡得更久，并在深度、恢复性的睡眠阶段停留更长时间。这些结果提示了一种治疗阿尔茨海默病最具破坏性症状之一的潜在新方法。

这些发现发表在《Alzheimer's & Dementia》（阿尔茨海默病与痴呆）期刊上，由肯塔基大学医学院生理学副教授 Shannon L. Macauley 博士领导的团队报道，第一作者为近期毕业的博士 Nicholas J. Constantino 博士。

Macauley 将这一发现描述为“范式转变”，因为它挑战了关于阿尔茨海默病患者为何经常出现严重睡眠问题的主流理解。

大脑的免疫系统如何扰乱睡眠

要理解研究人员的发现，可以想象厨房里发生了一场小火。建筑物的喷淋系统不是只在起火处灭火，而是到处启动，淹没了整栋房子并造成大范围破坏。

在阿尔茨海默病期间，大脑中可能也会发生类似的情况。

淀粉样斑块是积聚在神经细胞之间的黏性蛋白质片段沉积物。它们是阿尔茨海默病的特征之一，长期以来人们一直在研究它们在该疾病中的作用。

大脑中还含有被称为小胶质细胞的专门免疫细胞。这些细胞通常通过清除碎片、应对损伤以及帮助维持神经元的健康环境来保护神经系统。

然而，当小胶质细胞检测到淀粉样斑块时，它们的防御反应可能会变得过度。它们不是简单地处理威胁，而是释放可能干扰正常大脑活动的炎症信号。

科学家们传统上主要将阿尔茨海默病的睡眠问题与受损的神经元或淀粉样斑块的积聚联系起来。新的研究结果表明，免疫系统对这些斑块的反应起了主要作用。

Macauley 说：“基本上，我们证明导致睡眠不足的并不是斑块本身，也不仅仅是功能失调的神经元，而实际上是小胶质细胞。小胶质细胞是免疫细胞，当它们对斑块作出反应时，会引发这一系列复杂的炎症反应，就好像小胶质细胞整夜在狂欢，让大脑保持清醒一样。”

换句话说，大脑对阿尔茨海默病病理的反应可能会造成斑块本身之外的额外问题。研究人员将这种广泛的反应比作“全屋响应”，即一种防御机制最终造成的破坏超出了预期。

追踪大脑内部阿尔茨海默病的睡眠变化

为了研究小胶质细胞与睡眠之间的联系，科学家们研究了两组小鼠。一组在基因上容易形成淀粉样斑块，另一组则是经历正常衰老的普通“野生型”小鼠。

研究人员在两个年龄阶段检查了这些动物：六个月大时，即基因改造小鼠中首次出现斑块的时候；以及18个月大时，即该疾病模型显示出更晚期病理的时候。

通过比较这些组别，科学家得以区分与阿尔茨海默病病理相关的变化，以及大脑自然衰老过程中发生的变化。

该团队使用了几种先进技术来测量睡眠并检查大脑内部发生的情况。

每只小鼠都佩戴了一个小型设备，用于记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。

脑电图测量大脑的电活动，包括神经元网络通信时产生的模式和节律。这些电信号会根据大脑是清醒、做梦还是处于深度睡眠而发生变化。

肌电图测量肌肉中的电活动。结合这两种技术，研究人员能够识别不同的睡眠阶段，并确定动物在每个阶段停留的时间。

科学家们还希望可视化淀粉样斑块与免疫细胞在整个大脑中的关系。

为此，他们使用了光片显微镜，这是一种使生物组织变得透明并用薄层激光照射的成像技术。生成的图像可以组装成详细的三维地图，使科学家能够检查那些原本难以看清的结构。

这种方法揭示了斑块和小胶质细胞在大脑中的分布，帮助研究人员了解免疫细胞对阿尔茨海默病病理作出反应的位置。

科学家暂时移除了87%的大脑免疫细胞

为了确定小胶质细胞是否确实是睡眠紊乱的罪魁祸首，该团队进行了一项实验，旨在暂时消除大部分此类细胞。

研究人员使用了一种名为Pexidartinib（PLX3397）的药物，该药物最初是为癌症研究开发的。它阻断了小胶质细胞赖以生存的细胞信号。

在小鼠通过食物服用该药物14天后，其小胶质细胞中约有87%被清除。

这让科学家得以测试，当驱动炎症反应的细胞大部分消失时，睡眠是否会得到改善。

研究人员还使用一种名为拟合振荡与倒数频率（FOOOF）的数学方法，对动物的大脑活动进行了详细分析。

该技术将电信号分离为周期性活动（我们通常认为是脑电波的节律性波形）和非周期性活动（背景电噪声）。

通过检查这些不同的组成部分，团队能够识别大脑功能的变化，包括它在本应休息的时期是否仍然异常活跃。

这个过程有点像监测汽车发动机，以确定即使在车辆本应怠速运转时，它是否仍在高速运转。

关于阿尔茨海默病脑斑块的惊人发现

Macauley称这些结果“令人震惊且出乎意料”。

最令人惊讶的发现之一是，随着淀粉样斑块的积累，睡眠问题并没有持续恶化。

研究人员最初预计，随着斑块堆积增加，睡眠障碍会逐渐加重。然而，小鼠在相当早期就出现了严重的睡眠问题，而且即使斑块水平大幅上升，这些问题也基本没有变化。

"我原本以为，随着斑块负荷变得更加严重，睡眠紊乱也会随之恶化，"Constantino 说，"在 6 个月大、斑块刚出现时发生的睡眠和皮层脑电活动紊乱，到 18 个月大时并没有加重，尽管斑块负荷增加了一倍以上。"

研究团队将这种模式描述为天花板效应。本质上，睡眠紊乱似乎在疾病过程的早期就达到了某一水平，而不是与大脑中淀粉样蛋白的数量成正比地增加。

这表明，斑块引发的初始炎症反应可能尤为重要。一旦小胶质细胞被激活并扰乱睡眠，额外的斑块堆积未必会导致睡眠损失的相应增加。

这一发现为解释为何睡眠障碍会在阿尔茨海默病中相对早期出现提供了重要线索。

阿尔茨海默病破坏的睡眠类型与正常衰老不同

研究还揭示了正常衰老引起的睡眠变化与阿尔茨海默病病理相关睡眠变化之间的一个显著差异。

睡眠并非单一、均质的状态。在整个夜间，大脑会经历多个执行不同功能的阶段。

快速眼动（REM）睡眠与生动的梦境密切相关，在处理记忆方面发挥着重要作用。研究人员发现，正常衰老主要减少的就是这种睡眠。

然而，阿尔茨海默病病理产生了不同的影响。它选择性地扰乱了非快速眼动（NREM）睡眠，其中包括睡眠中最深、对身体最具恢复作用的阶段。

在 NREM 睡眠期间，大脑会执行对学习、记忆和恢复至关重要的维护功能。深度睡眠还与帮助清除大脑中代谢废物的过程相关。

"那种恢复性睡眠对于身体修复、学习和记忆，以及洗去一天积累的毒素都非常重要，"Macauley 说。

失去这一重要的睡眠阶段，其后果可能不仅仅是白天疲劳。

由于健康的睡眠有助于维持大脑内部环境，睡眠紊乱可能会干扰通常清除潜在有害废物的过程。研究人员怀疑，这可能促成一种自我强化的循环：阿尔茨海默病病理扰乱睡眠，而睡眠不足又可能进一步加重疾病。

因此，打破这一循环可能成为一种重要的治疗策略。

未清除斑块即恢复两小时以上睡眠

最引人注目的结果出现在研究人员暂时从具有阿尔茨海默病样病理的小鼠大脑中清除大部分小胶质细胞之后。

这些动物每天多睡了两个多小时。

它们经历的恢复性 NREM 睡眠时间也更长，从而有更多机会自然过渡到对记忆形成至关重要的 REM 睡眠。

更令人惊讶的是，这些改善并未伴随淀粉样蛋白斑块水平的任何下降。

斑块仍然存在，但小鼠的睡眠状况明显改善了。

这一发现提供了证据，表明小胶质细胞驱动的炎症反应会直接导致睡眠障碍，而抑制这种反应可以逆转至少部分相关的睡眠问题。

这还表明，研究人员或许无需清除淀粉样蛋白斑块，就能改善阿尔茨海默病患者的睡眠。

尽管这些发现很有前景，但实验是在小鼠身上进行的，同样的益处尚未在人类身上得到证实。暂时清除大脑中大部分免疫细胞也不是一种已经确立或切实可行的阿尔茨海默病治疗方法。

研究人员目前感兴趣的是，能否通过调节小胶质细胞的活性，而非清除这些细胞本身，来重现这种有益效果。

如果这种方法最终在人类身上被证明有效，它可能为改善睡眠提供一种途径，并有可能减轻睡眠不佳给大脑带来的部分额外压力。

发现背后的科研团队

这项研究是在肯塔基大学桑德斯-布朗老龄研究中心生理学系 Macauley 的实验室中完成的。

Macauley 将这一成就归功于她与学生和研究人员之间的一次“精彩合作”，他们愿意挑战关于阿尔茨海默病的既定观念。

“我喜欢那些主动出击、找到自己的热情所在、充满好奇心并不断努力寻找答案的人，”Macauley 说。

她鼓励实验室成员做“有计划的冒险者”，强调有意义的发现往往需要科学家去探索那些最初看起来不太可能的可能性。

她的办公室里挂着一句冰球传奇人物 Wayne Gretzky 的名言：“你不射门，命中率是 0%。”

Constantino 最近刚在该校完成博士学位，他说实验室的合作氛围鼓励他去探索那些跨越传统科学学科界限的问题。

“Macauley 博士还教会我将不确定性和失败视为科学过程的一部分，”Constantino 说。“我参与过的一些最有趣的研究，正是因为我们的最初假设是错的才得以出现。”

Macauley 用一句简单的指示来强化这种心态：“追随数据，提出更好的问题，弄清楚究竟发生了什么。”

这种方法帮助研究人员超越了对神经元和淀粉样蛋白斑块的传统关注，转而审视大脑免疫系统更广泛的作用。

现有药物能否帮助恢复阿尔茨海默病患者的睡眠？

研究团队目前正在探索如何将这些发现转化为治疗手段和诊断工具，以便最终造福阿尔茨海默病患者。

一个很有前景的方向是在不清除小胶质细胞的情况下，使其过度活跃的状态平静下来。

由于小胶质细胞发挥着必不可少的保护功能，清除它们并非理想的长期策略。相反，研究人员希望改变这些免疫细胞对淀粉样蛋白斑块的反应方式，并调节炎症。

该实验室正在研究现有药物，包括糖尿病药物二甲双胍（Metformin）和抗癫痫药物司替戊醇（Stiripentol）。

这些药物正在被研究，看它们是否有潜力改变小胶质细胞产生和使用能量的方式，这一过程被称为细胞代谢。改变这种能量利用方式，有可能减少过度的免疫激活及其对睡眠的有害影响。

其目的是防止大脑的炎症反应变得过于强烈，从而干扰正常的睡眠活动。

研究人员尤其关注的是，在阿尔茨海默病的早期阶段进行干预，是否能在出现严重记忆丧失之前改善睡眠和生活质量。

"如果我们能够针对这一过程，可能有助于改善生活质量、注意力、认知能力和意识混乱，" Macauley 说。

所提出的药物策略在这一用途上仍处于实验阶段，还需要进一步研究来确定它们是否能在人体中安全地产生类似的益处。

检测阿尔茨海默病早期变化的更简单方法

除了发现一个潜在的治疗靶点外，这项研究还发现了可能有助于区分阿尔茨海默病病理变化与正常大脑衰老的电活动模式。

研究人员认为，这些模式最终可能使脑电图（EEG）成为检测和监测与阿尔茨海默病相关变化的有用工具。

与更昂贵的成像检查不同，脑电图通过放置在头皮上的电极记录电信号。它相对经济实惠，不需要手术，并且可以重复进行以跟踪随时间发生的变化。

该团队设想脑电图成为一种"易于获取、价格合理且可纵向追踪的阿尔茨海默病生物标志物"。

生物标志物是一种可测量的生物学指标，可提供有关个人健康或特定疾病的信息。纵向生物标志物可以反复追踪，以监测某种疾病的进展或变化。

"便携式脑电图系统可以让我们在人们的家庭环境中监测他们，并且有可能筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而无需一开始就进行昂贵或侵入性的检查，" Macauley 说。

如果未来的人体研究证实了这些电特征的有用性，便携式脑电图设备最终可能帮助医生识别出需要进一步检查的人。

这在肯塔基州各地的农村社区可能尤其有价值，那里的患者有时必须长途跋涉才能到达专业的医疗中心。

与其要求每个潜在的高危患者立即接受先进的检查，当地诊所可能会使用更简单的监测工具来识别那些能从进一步评估中受益的个体。

尽管这一应用仍需验证，但它为实现更便捷的阿尔茨海默病筛查和监测提供了一条可能的途径。

归根结底，这项研究表明，治疗阿尔茨海默病可能需要超越斑块本身，去研究大脑对它们的反应。

通过确定在其小鼠模型中导致大部分睡眠障碍的免疫细胞，肯塔基大学的研究人员发现了一种潜在的方法，可以在不先清除潜在淀粉样蛋白沉积物的情况下恢复一项重要的大脑功能。

下一个挑战是确定让这些细胞平静下来是否能给人类带来类似的益处，从而在阿尔茨海默病最严重的症状出现之前很久就改善睡眠、认知能力和生活质量。

本出版物中报道的研究得到了美国国立卫生研究院国家老龄化研究所的资助，奖项编号为 R01AG068330、R01AG093847 和 P30AG072946；并得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所的资助，奖项编号为 P30GM127211 和 P20GM148326。内容仅代表作者观点，不一定代表美国国立卫生研究院的官方立场。

本工作得到了 Cure Alzheimer's Fund 提供的 287,236 美元资助。

本工作得到了 The CART Fund（Coins for Alzheimer's Research Trust）提供的 250,000 美元资助。