保护大脑的少突胶质细胞可能在加速认知衰退

通常有助于保护大脑的脑细胞，可能在我们年老时的认知衰退中扮演意想不到的角色。科学家发现，负责维持神经纤维周围保护性鞘的细胞会随着年龄增长而功能失常，这可能促成记忆力和思维能力的逐渐丧失。

这项发表在《Nature Medicine》上的研究，挑战了长期以来认为这些细胞总是有益的观点。通过检查人体脑组织并在小鼠身上进行实验，研究人员发现证据表明，这些通常起支持作用的细胞出现问题，会损害神经纤维并干扰认知功能。

这一发现还指出了一种保护衰老大脑的可能新途径。作用于相关生物通路的药物已经在用于治疗其他神经系统疾病，这让人希望现有疗法最终能够被调整用于对抗与年龄相关的认知衰退。

科学家发现衰老大脑中的变化

这项研究由爱丁堡大学和英国痴呆症研究所的研究人员领导，他们探究了大脑中的变化如何与晚年认知能力下降相关。

他们的研究以洛锡安1936出生队列（Lothian Birth Cohort 1936）为重点，这是一群认知能力从童年一直被追踪到老年的人。这份异常详尽的记录使科学家得以研究思维和记忆在数十年间如何变化。

在70岁至82岁之间，参与者接受了评估，测量他们的记忆力、信息处理速度以及理解空间关系的能力。

在该队列登记的1,091人中，有866人在70岁后完成了额外的认知测试。几乎所有人都至少经历了一定程度的衰退，但衰退速度差异很大。这些差异让研究人员有机会探究，是什么让一些大脑的退化速度更快，而另一些则衰老得更缓慢。

当科学家检查部分参与者去世后收集的脑组织时，他们发现了一个引人注目的模式。认知衰退程度更大的人，其大神经纤维往往更少，并伴有不健康的髓鞘异常堆积。

髓鞘是包裹在神经纤维周围的保护层，帮助电信号在大脑中高效传递。尽管这种绝缘层对正常脑功能至关重要，但研究结果表明，过多或异常的髓鞘可能成为问题的一部分。

这些变化在残留的大神经纤维周围尤为明显。重要的是，这些异常与认知能力下降的速度相关，而不是与某人在特定年龄的认知测试表现好坏相关。

一种保护性脑细胞可能暗藏弱点

为了弄清是什么导致了这些变化，研究人员将注意力转向少突胶质细胞——这种专门的脑细胞负责产生和维持髓鞘。

少突胶质细胞历来被视为有益细胞，因为它们有助于使神经纤维保持绝缘并正常运作。然而，新发现表明，这些细胞在衰老过程中可能功能失常，并可能促成它们通常帮助预防的那些问题。

研究人员发现，认知衰退更严重的人，其少突胶质细胞内一种名为 NRF2 的蛋白质水平更低。

NRF2 通过调控数百个参与抵御损伤和维持正常细胞功能的基因，在细胞中发挥重要的保护作用。当其活性下降时，细胞保护自身和履行日常职责的能力可能会减弱。

为了探究这种蛋白质是否直接参与了大脑的变化，研究团队在小鼠身上进行了实验。

当研究人员特异性地降低少突胶质细胞中的 NRF2 时，动物出现了髓鞘过度生成和大神经纤维丢失的情况，与在人类脑组织中观察到的异常非常相似。这些小鼠在衰老过程中认知表现的改善也有所减弱。

这些实验提供了证据，表明 NRF2 活性的下降会直接破坏少突胶质细胞的功能，进而可能引发髓鞘和神经纤维的变化，最终导致认知衰退。

现有药物或可提供新的治疗策略

这些发现对于开发帮助老年人保留认知能力的治疗方法可能具有重要意义。

一个特别有前景的方面是，NRF2 通路已经是用于治疗其他疾病的药物的靶点，其中包括一种用于治疗多发性硬化症（MS）的处方药。

此前的研究发现，提高 NRF2 活性可以改善多发性硬化症患者的认知功能。这使得作用于同一通路的药物最终可能被重新用于应对少突胶质细胞功能障碍和与年龄相关的认知衰退。

尽管还需要进一步研究来确定此类治疗是否有益于正在经历认知衰退的老年人，但这一发现确定了一个潜在的有价值的治疗靶点。

爱丁堡大学和多伦多 Unity Health 旗下圣迈克尔医院的 MRC 高级非临床研究员、英国痴呆症研究所组长 Veronique Miron 表示：

“随着人口老龄化，认知衰退的患病率不断上升，而目前尚无治疗方法，我们对这项工作感到兴奋，因为它指出了一种在衰老过程中保留认知能力的潜在新治疗策略。”

对认知衰退的新认识

除了潜在的医学应用之外，这项研究还改变了科学家对少突胶质细胞在衰老大脑中所扮演角色的理解。

这些细胞似乎并非仅仅在一生中为健康的神经功能提供支持，它们还可能变得功能失调并导致认知问题。

该研究的第一作者、多伦多圣迈克尔医院和英国痴呆症研究所的博士后研究员 Georgina Craig 表示：

“这项研究从根本上改变了我们对衰老过程中这些脑细胞的看法。我们一直认为少突胶质细胞纯粹是有益的，然而在这里我们惊讶地发现，它们可能变得功能失调，并导致衰老过程中的认知损伤。”

这些发现表明，维持健康的少突胶质细胞功能可能成为人们在变老时保护记忆和思维能力的一项重要策略。

该研究发表于 Nature Medicine，由英国研究与创新署医学研究理事会（MRC）和加拿大健康研究院（CIHR）资助。研究还涉及爱丁堡大学洛锡安出生队列研究和西北大学的科学家。