Latent Space 播客访谈 Leash Bio 的 Ian Quigley

几年前我偶然发现了 Leash Bio 的 Substack，然后就着迷了。无论是他们的 Kaggle 竞赛证明了不，我们确实还没有解决蛋白质-配体结合问题，还是他们那个疯狂的发现——知道一个分子的作者，或许就足以预测它有多好。他们的 Substack——或者至少是 Owl Posting 对他们的1 深度剖析——应该是任何试图用 AI 做化学的科学家的必读材料。

所以我超级兴奋，终于能和来自 Leash Bio 的 Ian Quigley 坐下来好好请教一番。Leash 专攻 DNA 编码文库（即“DEL”），这是一种收集蛋白质与小分子之间超高通量相互作用数据的方法。2 在我发现 Leash 之前，我听到的全是 DEL 用户的恐怖故事。然而，Ian 和他的团队不知怎么地成功驯服了这头野兽，提取出干净且可复现的数据，简直完美适用于大规模建模。先卖个关子，答案归结为认知上的严谨，以及一种难以置信的信念：你就是必须把这件事做成。

更棒的还在后面！在这期节目的尾声，Ian 提到我们录制时他的团队正在玩的一个东西：一个让智能体进行可验证科学推理的 AI 演练场。他们发现，过去几年收集的数据可以提供数以万计的“实验室在环”模拟，正是智能体进行科学强化学习（RL）所需要的。两个月后，它已发展为 Minos，今天他们发布了完整的预印本、博客和开放数据集。几天后我们会发布一期快闪播客带来最新进展。敬请期待！

我们和 Ian 聊得非常开心，这可能是我们至今最有趣的几期节目之一。无论你是化学小白还是资深的 AI x Bio 从业者，我们都觉得你会有所收获。

享受吧！

我们聊了：

为什么 DEL 会给每个接触它的人留下心理阴影，以及 Leash 如何在每个分子上放置几十个条形码，以捕捉那些结合 DNA 而非药物的蛋白质。
Ian 的规则是，生物学只有两种扩展方式：拍照和对 DNA 进行测序。
Kaggle 竞赛：来自一个地下室的约 40 亿次测量和约 2000 支队伍，没有一支队伍在未见过的化学文库上胜过随机水平。还有为什么 Leash 曾暗暗担心共折叠（co-folding）会让他们过时。
ChEMBL 中的聪明汉斯效应：模型能从分子结构猜出它的化学家是谁，而“谁做的”预测活性的效果和结构差不多好。
Hermes，仅用 Leash 自己的数据训练，在公开基准上与 Boltz 不相上下。还有那个 Boltz 在 PDB 中已经见过的 BRD4 分子。
打破结合口袋：在发现 Hermes 记住的是蛋白质的“昵称”而非结合位点之后，大规模设计蛋白质突变体。
类似 Lumacaftor 的命中结果，意外成为错误折叠蛋白质的探测器。
智能体沙盒：用通俗英语推理构效关系（SAR）的大语言模型，在 100 的预算下从 650 万个分子中搜寻最佳结合物。
Recursion 黑手党，以及为什么它的校友公司名字都押韵。
Kosuri 悖论：如果你能收集数据，为什么还需要模型？
在一个炎症项目上，用六个月时间从 DEL 命中走到良好的小鼠 PKPD，以及在细胞因子靶点上选择小分子片剂而非抗体的理由。
是什么阻止了资金更充裕的实验室在规模上超越他们，以及 Ian 凭一己之愿推动的大规模并行纯化。

互联网上无可争议的最佳生物博客作者。

一如既往，这里的秘诀在于将你的问题映射到一个组合文库，并使用下一代测序（Next Generation Sequencing）作为读出方法。我们在播客中对此进行了深入探讨！