科学家找到无需清除毒性tau即可对抗阿尔茨海默脑损伤的方法

保护脑细胞免遭破坏，仍然是治疗阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病面临的最大挑战之一。这些被称为 tau 蛋白病的疾病，涉及一种名为 tau 的蛋白质在脑内形成异常缠结并不断累积。随着缠结的积累，附近的神经元开始死亡。然而，越来越多的证据表明，tau 本身可能并非造成大部分损伤的元凶。相反，免疫系统对该蛋白质的反应似乎在脑细胞、记忆和自理能力的丧失中扮演了主要角色。

圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们如今已确定了一种有前景的策略，可用来阻断这种破坏性的免疫反应。在 tau 累积情况与阿尔茨海默病相似的小鼠中，研究人员使用一种抗体来阻断一种名为 CXCR3 的蛋白质，该蛋白质有助于被称为 T 细胞的免疫细胞进入大脑。经过数月的治疗，大脑内的 T 细胞数量下降了约一半。

结果令人瞩目。与未接受治疗的小鼠相比，接受抗体治疗的小鼠在与记忆相关的大脑区域保留了大约多 40% 的组织，并且在记忆测试中表现更好。尽管累积的 tau 数量保持不变，这些改善仍然出现了。

这些研究结果于 9 月 28 日发表在《Neuron》（神经元）杂志上。

“在 tau 蛋白病中，包括阿尔茨海默病，目前还没有任何治疗方法能够真正减少神经退行性变，”该研究的资深作者、WashU 医学院神经病学系 Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 杰出教授 David M. Holtzman 医学博士说，“如果我们能证明我们确实减少了脑细胞死亡，那么沿着这条途径去预防这些疾病最灾难性的后果，无疑是值得尝试的。”

免疫细胞为何可能是破解阿尔茨海默病脑损伤的关键

目前的阿尔茨海默病疗法主要侧重于清除淀粉样蛋白——另一种与该疾病相关的蛋白质。两种获批的药物 lecanemab 和 donanemab 靶向的是在阿尔茨海默病早期阶段脑细胞之间形成的淀粉样蛋白斑块。这些沉积物会干扰神经元之间的通讯，促使细胞内 tau 缠结的形成，并最终导致神经元死亡。

尽管这些药物可以减缓认知能力下降，但它们尚未被证明能防止脑细胞死亡。它们也无法治疗原发性 tau 蛋白病，即在没有淀粉样蛋白存在的情况下 tau 发生累积的病症。阿尔茨海默病被归类为继发性 tau 蛋白病，因为异常的淀粉样蛋白和 tau 同时存在。

Holtzman 的实验室一直在研究免疫系统是否提供了应对这些疾病的另一种途径。在 2023 年发表于《Nature》的一项研究中，研究人员发现 T 细胞会进入 tau 异常累积的小鼠大脑，集中在 tau 含量最高的区域，并促成神经退行性变。

本月早些时候发表在《Nature Neuroscience》（自然-神经科学）上的一项相关研究提供了另一条重要线索。它表明，指挥这些 T 细胞的信号源自大脑外部的淋巴结。

“对于这种治疗方法，如果它是安全的，你就不必设计药物使其进入大脑——这很重要，因为大多数分子都无法很好地穿过血脑屏障——而且你也不必清除 tau 就能获得这种治疗效果。”

David Holtzman，医学博士，华盛顿大学医学院

科学家发现引导免疫细胞进入大脑的通路

尽管有了这些早期发现，研究人员仍需了解活化的 T 细胞是如何找到进入大脑的路径的。

T 细胞通过跟随被称为趋化因子的化学信号在体内游走。Holtzman 实验室此前的实验在 tau 蛋白积聚的小鼠体内发现了一种此类信号 CXCL10 的水平异常高。其他研究人员也报告称，阿尔茨海默病患者的 CXCL10 水平升高。

活化的 T 细胞携带一种名为 CXCR3 的表面受体，它能识别 CXCL10，使细胞得以跟随其化学信号。这一关系表明，CXCL10 和 CXCR3 通路可能是引导有害 T 细胞进入大脑的原因。

为了进行研究，研究人员对出现了类似阿尔茨海默病相关异常 tau 沉积的小鼠进行了研究。该团队包括共同资深作者 Jason Ulrich 博士（华盛顿大学医学院神经病学教授）以及第一作者 Joshua T. Emmerson 博士（Holtzman 实验室的博士后研究员）。

实验显示，当小鼠缺乏 CXCL10，或 T 细胞上缺乏与之匹配的受体 CXCR3 时，T 细胞就无法侵入大脑。即使科学家刻意引发炎症以刺激免疫反应，这种保护作用依然存在。

实验性治疗保留脑组织和记忆力

在确定了该通路之后，团队测试了用抗体阻断 CXCR3 是否能减少脑损伤。

研究人员选择了脑中已有 tau 沉积但尚未出现大量脑细胞丢失的年轻小鼠。他们每五天给药一次，持续三个半月。

实验结束时，接受治疗的小鼠脑内 T 细胞数量约为未治疗动物的一半。它们还显示出更少的神经元损伤迹象，并保留了多得多的脑组织，其中与记忆相关的区域组织多出约 40%。它们在记忆测试中的表现也更好。

重要的是，这些保护作用是在没有任何可检测到的 tau 缠结减少的情况下发生的。接受治疗和未接受治疗的小鼠体内异常 tau 的含量相似，这表明即使潜在的蛋白质沉积依然存在，限制免疫反应也能减少神经变性。

另一项发现可能对未来药物研发具有重大意义。抗体到达了大脑的边界，但并未进入脑组织本身。

这表明，通过从大脑外部靶向免疫活动来减少神经变性可能是可行的。这种方法可以避免神经系统疾病治疗研发中的一个主要难题：让药物穿过血脑屏障，而血脑屏障会阻止许多物质进入脑组织。

阿尔茨海默病治疗的一个潜在新方向

尽管结果令人鼓舞，但该治疗迄今仅在小鼠身上进行了测试。还需要进一步研究，以确定该方法是否足够安全有效，值得在人身上进行评估。

Holtzman 建议，已在其他疾病中用于控制 T 细胞的药物可能提供一个起点。多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的某些疗法——在这些疾病中，免疫系统会错误地攻击健康组织——或许值得研究其减轻阿尔茨海默病相关脑损伤的潜力。

这将代表治疗策略的重大转变。研究人员不仅可以专注于与神经退行性变相关的异常蛋白，还可以靶向导致神经元破坏的免疫反应。

"Tau 蛋白病不被认为是自身免疫性疾病，因此此前没有采用同样的方式治疗，但这项研究首次在动物模型中表明，这些疾病对特定的 T 细胞疗法有反应，"Holtzman 说道，他还担任华盛顿大学圣路易斯分校（WashU）神经系统疾病希望中心和华盛顿大学医学院奈特阿尔茨海默病研究中心的主任。

"对于这种治疗方法，如果它是安全的，你就不必专门设计药物使其进入大脑——这很重要，因为大多数分子无法很好地穿过血脑屏障——而且你也不必清除 tau 蛋白就能获得这种治疗效果。"

这些发现提出了一种可能性：保护大脑免受有害免疫活动的影响，而不是清除 tau 蛋白本身，可能成为治疗阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病的重要策略。

该研究得到了 BrightFocus 博士后奖学金、美国国立卫生研究院/国家老龄化研究所拨款 R01AG082328 和 R01AG085374、GHR 基金会、Carol 和 Gene Ludwig 神经免疫学研究倡议、Ronald Schaich 的捐赠、John Ludwig 的捐赠、Cindy 和 Evan Goldberg 的捐赠以及 Freedom Together 基金会的支持。研究内容由作者负责，不一定反映 NIH 的官方观点。

利益披露：DMH 是 C2N Diagnostics 的联合创始人，并在其科学顾问委员会任职。DMH 还在 Denali、Genentech 和 Switch 的科学顾问委员会任职；为 Pfizer、Roche、Novartis、Annexon 和 Acta 提供咨询服务；并在 Neuron 和 Cell 的顾问委员会任职。