科学家发现"青春蛋白"TIMP2 让衰老脑细胞重获年轻功能

一种与年轻相关的蛋白质可能帮助衰老的脑细胞重新获得部分丧失的功能。西奈山伊坎医学院的科学家发现，TIMP2 在维持大脑免疫细胞的健康方面发挥着重要作用，为大脑随年龄变化的机制提供了新线索。

在发表于 Nature Communications 的一项研究中，研究人员发现，去除 TIMP2 会导致被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞出现与衰老和神经退行性疾病相关的特征。当科学家在老年小鼠的血液中恢复 TIMP2 后，这些细胞清除细胞碎片的能力增强，并且显示出更少的炎症及其他潜在有害变化的分子迹象。

这一发现表明，与年轻相关的蛋白质可能有助于在大脑衰老过程中保护其天然防御机制。它还确定了 TIMP2 是维持大脑健康免疫活动的一个潜在重要因素。

大脑免疫细胞为何随年龄增长而效率下降

衰老是目前已知的阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的最大风险因素。然而，科学家们仍未完全了解使衰老大脑日益易受这些疾病影响的生物学过程。

这一谜题的一个重要环节涉及小胶质细胞——它们是作为大脑维护和防御系统的特化免疫细胞。它们清除细胞废物，帮助维持神经元相互通讯的网络，并在脑组织受损时作出反应。

随着大脑衰老，这些细胞执行这些关键任务的能力可能会下降。它们还可能转变为促进炎症并干扰大脑正常功能的状态。

"TIMP2 有助于维持大脑免疫细胞的健康功能，"该研究通讯作者、西奈山伊坎医学院罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病中心和弗里德曼脑研究所神经科学副教授 Joseph M. Castellano 博士表示，"通过支持小胶质细胞清除碎片并限制不良反应的能力，TIMP2 或许有助于恢复随年龄增长而受损的小胶质细胞功能的某些方面。由于我们此前的研究已确定 TIMP2 是通过细胞外基质调节突触可塑性的因子，这些发现表明该因子处于多个对正常大脑功能至关重要的过程的交汇点。"

突触可塑性指的是大脑强化或弱化神经元之间连接的能力，这一过程对学习和记忆至关重要。细胞外基质是包围细胞的分子网络，有助于支持和调节细胞的活动。

当大脑失去 TIMP2 时会发生什么？

为了研究 TIMP2 如何影响大脑免疫细胞，研究团队对代表不同生物学条件的多个小鼠组进行了研究。

该研究包括第一作者 Brittany Hemmer 博士，她在研究期间是 Castellano 实验室的研究生。

其中一些小鼠经过基因改造，全身缺乏 TIMP2。在另一些小鼠中，研究人员特异性地从小胶质细胞或神经元中去除了该蛋白。通过比较这些模型，研究团队得以考察 TIMP2 在健康和衰老大脑中如何影响免疫细胞的行为。

科学家们使用了多种先进技术来研究这些变化。单核RNA测序使他们能够检查单个细胞核中的基因活动模式。他们还使用了详细的成像、功能测试，以及一种称为in vivo微透析的技术，该技术可以从活体脑组织中收集并测量细胞周围液体中的物质。

结果显示，当TIMP2缺失时，出现了显著的变化。

小胶质细胞出现了几种通常与衰老和脑损伤相关的特征。它们的细胞激活标志物发生了变化，清除碎片的能力下降，并且表现出与细胞衰老（一种与衰老和细胞压力相关的生物学状态）相关的分子特征。

这些影响超出了免疫细胞本身。通过in vivo微透析，研究人员还在脑细胞周围的细胞外环境中检测到了更高水平的与炎症和压力相关的蛋白质。

这些发现共同表明，TIMP2有助于防止小胶质细胞转向可能具有破坏性的状态。

恢复一种与年轻相关的蛋白质可改善衰老的脑细胞

接下来，研究人员探索了补充TIMP2是否能够抵消随年龄增长观察到的一些变化。

他们通过注射将TIMP2给予老年小鼠，使该蛋白质能够在全身循环。治疗产生了令人鼓舞的结果。

小胶质细胞在清除细胞碎片方面变得更加有效，并且与炎症状态相关的分子标志物有所减少。换句话说，恢复这种与年轻相关的蛋白质有助于衰老的免疫细胞恢复一些通常会随时间推移而退化的功能。

这些改善表明，TIMP2会影响小胶质细胞对脑内环境的反应方式。通过支持它们的保护性活动并限制潜在的有害反应，该蛋白质可能有助于为神经元维持一个更健康的环境。

这些结果还指出，体内循环的与年轻相关的因素与大脑先天免疫系统的活动之间可能存在生物学联系。该系统提供了针对损伤和其他威胁的第一道防线。

脑衰老与阿尔茨海默病研究的一个潜在新方向

这一发现加深了科学界对与年轻相关的生物因素是否能影响衰老过程的日益增长的兴趣。

由于小胶质细胞有助于维持大脑健康，而当其行为发生变化时又可能导致有害的炎症，因此寻找保护其正常功能的方法可能对理解与年龄相关的神经系统疾病具有重要意义。

“虽然还需要进一步的研究，但这项工作为与年轻相关的因素如何影响涉及脑衰老和与年龄相关的神经系统疾病的通路提供了新的见解，这最终可能为治疗策略提供参考，”Castellano博士补充道。

然而，研究人员提醒说，这些发现来自小鼠实验。目前尚不清楚TIMP2在人类中是否会产生类似的效果，也不清楚操纵该蛋白质是否最终能成为一种有效的治疗方法。

还需要进一步的研究来确定是否可以靶向TIMP2本身或其控制的生物通路，以减少与脑衰老相关的有害变化。

目前，这些发现为一种与年轻相关的蛋白质如何帮助维持大脑的免疫防御，以及恢复该蛋白质如何可能挽回随年龄增长而衰退的部分功能，提供了一个有前景的新解释。

这项工作得到了美国国家老龄化研究所（R01AG061382 (JMC)、RF1AG072300 (JMC)、1F31AG079604-01A1 (BMH)、T32AG049688 (BMH, SMP)、R01AG061382-02S1 (JMC, SMP)）和阿尔茨海默病治愈基金会（JMC）的支持。