AI 模型 IRIS 解码细胞间交流的信号语言

当胚胎由一小团干细胞发育而来时，这些曾经的“白板”细胞开始承担更为专门的角色，如脑细胞、肝细胞或肌肉细胞，并自行组织成组织和器官等三维结构。

每个细胞的命运——它将成为哪种特化细胞——取决于细胞中哪些基因被开启或关闭。这些基因活性模式塑造了细胞的结构和功能，使其能够在体内承担特定角色。

但这一决定并非由单个细胞自行做出。它们不断与邻近细胞相互发送和接收化学信号，这些信号帮助它们了解自己所处的位置、处于发育的哪个阶段，以及应该成为什么。这些信息通过称为信号通路的多步骤序列传播，将外部信号转化为细胞内基因活性的特定变化。

对研究人员而言，能够回溯一个细胞所接收的指令序列，将为理解组织如何发育以及这些过程如何在疾病中出现异常提供一种有力的手段。 

但这一直难以实现，因为科学家长期以来一直认为信号通路的作用在不同细胞类型之间差异很大，这意味着他们需要在每种细胞类型中分别绘制每条通路——这是一个艰巨而费力的过程。

如今，在由 MIT 生物学助理教授、Whitehead Institute for Biomedical Research 成员 Pulin Li 和研究生 Nicholas Hutchins 领导的一项新研究中，研究人员发现每条信号通路都会留下独特的“指纹”——一种独特的基因活性模式，反映了该细胞所遇到的特定信号。

重要的是，这些指纹在不同细胞类型中对同一信号通路是一致的，这意味着科学家无需分别绘制每种细胞类型，而是可以利用这些通路特异性指纹在多种细胞类型中重建信号传导历史。

这一发现是通过一个名为 IRIS 的机器学习模型实现的。该模型能够检测不同信号通路的指纹，并精确指出细胞在胚胎内发育的不同阶段接收到了哪些信号，即使对于它从未见过的细胞类型也是如此。 

这种人工智能驱动的方法相比传统方法是一大进步——传统方法要求研究人员在每一种可能的细胞类型中对每条通路进行实验测试——并为以前所未有的规模全面绘制小鼠或人类胚胎中每个细胞的信号传导历史提供了可能。

“可以把它想象成像 Siri 这样的语音识别系统，它们主要用英语训练，然后利用这种训练来帮助识别其他语言，”李说，“这叫做迁移学习，这也是 IRIS 能够在许多不同细胞类型上发挥作用的原因。”

研究人员的详细开放获取研究成果于 9 月 8 日发表在《Nature Methods》期刊上，这些成果有望加速再生医学的干细胞工程，并改进类器官——即模拟真实器官的微型 3D 模型——的创建，用于研究疾病机制和测试新药。这是因为，一旦研究人员掌握了驱动干细胞分化为特定细胞类型的信号模式，他们就可以在实验室或医疗环境中重现这些信号，从而控制干细胞的命运。

IRIS 是一个基于神经网络的模型，本质上是一个由 AI 驱动的系统，用于识别复杂数据中的模式，就像我们的大脑识别模式一样。它会检查细胞的整体基因活动，并估计在发育的特定时间哪些信号通路可能处于“开启”状态。

Li 和 Hutchins 用一个大型实验数据集训练了 IRIS，该数据集测量了数千个人类胚胎干细胞在发育的多个阶段对六条主要信号通路的数十种组合的反应。这绘制出了一张全面的地图，或者说图谱，展示了信号组合如何影响细胞行为。

随后，团队使用原肠胚形成期间的小鼠胚胎单个细胞测试了 IRIS，原肠胚形成是细胞快速分化为不同命运的阶段。IRIS 能够准确预测特定信号通路在注定要成为心脏、肠道、肌肉和脊髓组织一部分的细胞中何时以及何处激活。这种信号分子的差异正是引导细胞在正确位置形成正确结构的原因。

通过这种方法，科学家不仅可以开始了解细胞间通信的基本原理，还能获得一份在实验室中引导干细胞分化为特定功能性细胞类型的实用路线图。

当研究人员利用 IRIS 识别产生一种对肺部发育至关重要的细胞类型所需的信号时，该模型预测激活特定信号通路将促进肺部特异性发育。小鼠胚胎实验证实了该模型的预测。通过识别驱动肺细胞发育的精确信号组合，他们可以更可靠地生成准确的、实验室培育的肺组织模型。

Hutchins 说：“通过这些方式，IRIS 正在帮助我们以远超实验所能实际达到的速度，解码细胞彼此交谈所使用的语言。”

这些改进后的模型将使研究人员能够研究哮喘、肺癌和肺纤维化等疾病，在这些疾病中，肺组织会形成疤痕，且往往原因不明。然后，他们可以利用这些模型测试潜在疗法，并最终设计出能够修复受损组织的再生疗法。