FDA 批准首个 Alexander 病药物 Zanvastro

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准首款用于直接治疗亚历山大病的药物。亚历山大病是一种极为罕见的神经系统疾病，会逐渐损害神经系统并可能致命。这款名为 Zanvastro 的疗法，对于此前除了缓解症状外别无选择的患者而言，是一项重大突破。

亚历山大病会干扰运动、思维以及呼吸和心率等自动身体功能。Zanvastro 是首个也是唯一获批用于治疗该疾病的疾病修饰疗法，这意味着它针对的是导致该疾病的根本生物学过程，而非仅仅缓解其影响。

该药物源自威斯康星大学麦迪逊分校兽医学院和 Waisman 中心超过三十年的科学研究。其中大部分工作是在比较生物科学荣休教授、Waisman 中心前主任 Albee Messing 的实验室中完成的，他的发现使这一疗法成为可能。Ionis Pharmaceuticals 参与了该药物的开发。

临床试验取得了令人鼓舞的结果。接受 Zanvastro 治疗的患者运动功能总体趋于稳定，部分患者的活动能力有所改善。

Messing 说：“对于亚历山大病群体来说，这是美好而又期待已久的一天。”

亚历山大病：一种罕见而毁灭性的脑部疾病

亚历山大病在全球的发病率不到百万分之一。尽管极其罕见，其后果可能非常严重，症状会逐渐干扰日常活动和基本身体功能。

患有该疾病的人可能出现癫痫发作、丧失先前已获得的发育能力、行走或移动日益困难，以及说话或吞咽困难。有些人还会出现颅内压危险性升高。

该疾病没有单一的可预测病程。症状可能最早出现在婴儿期、儿童期或成年期，其严重程度和进展会因发病时间的不同而有所差异。

几十年来，医生只能提供支持性护理和缓解个别症状的治疗方法，但没有获批的药物能够直接针对疾病本身。

一项意外发现揭示了遗传病因

这一突破可以追溯到 Messing 与阿拉巴马大学伯明翰分校神经生物学荣休教授 Michael Brenner 共同开展的研究。在 20 世纪 90 年代末，他们的工作确定了导致亚历山大病的基因变化，为科学家提供了一个明确的生物学靶点，以开发治疗方法。

这一发现始于实验室小鼠身上一个出人意料的结果。

Messing 和 Brenner 通过基因工程改造小鼠，使其产生异常高水平的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。这种蛋白质通常存在于星形胶质细胞中，星形胶质细胞是一种专门的细胞，有助于支持和维持大脑和脊髓的健康功能。

令研究人员惊讶的是，这些改造后的小鼠在整个大脑中形成了异常的蛋白质沉积。这些沉积出现在星形胶质细胞内部，与亚历山大病患者身上观察到的典型异常非常相似。

Messing 说：“我们真的在无意中创造出了一只产生亚历山大病这些典型病变的小鼠。”

这些异常沉积物被称为 Rosenthal 纤维，是该疾病的标志性特征。涉及被诊断为 Alexander 疾病患者的进一步基因研究证实，负责产生 GFAP 的基因发生突变是根本原因。

"这为治疗提供了一个明显而具体的策略——GFAP 蛋白，" Messing 解释道。

确定基因病因也使该疾病的诊断变得简单得多。医生不必依赖侵入性脑活检来寻找特征性组织异常，而是可以通过血液样本进行基因检测来识别与该疾病相关的突变。

科学家开发出针对有害蛋白质堆积的药物

研究人员了解了 GFAP 的作用后，接下来的挑战是找到减少其产生并防止该蛋白在脑细胞中堆积到有害水平的方法。

Messing 与 Waisman 中心的副教授 Tracy Hagemann 合作，创建了改进的 Alexander 疾病啮齿动物模型。这些模型更准确地再现了该疾病的重要特征，使科学家能够在人体试验之前研究潜在的治疗方法。

该团队专注于一个简单的想法：如果过量的 GFAP 会导致疾病，那么降低其产生量可能有助于保护神经系统。

研究人员与 Ionis Pharmaceuticals 合作，采用了一种被称为反义寡核苷酸（ASO）的技术。

这些疗法使用短小的、专门设计的遗传物质片段来干扰细胞制造特定蛋白质所使用的指令。ASO 不是针对细胞中的每一种蛋白质，而是可以被设计成只减少某一种特定蛋白质的产生。

对于 Alexander 疾病，其靶点就是 GFAP。

实验性治疗在啮齿动物中产生了令人鼓舞的结果，支持了继续进行人体试验的决定。一项临床试验于 2021 年夏天开始。

Zanvastro 采用了同样的靶向策略。通过限制 GFAP 的产生，该药物旨在在蛋白质造成进一步损害之前减少其堆积。

由于治疗需要到达中枢神经系统，因此通过注射到脊管内给药。由受过训练的医疗专业人员每三个月注射一次。

临床试验显示行走和运动能力有所改善

人体试验提供了证据，表明降低 GFAP 可以为 Alexander 疾病患者带来切实的益处。

Ionis Pharmaceuticals 在全球 13 个临床中心开展了这项国际研究，招募了 54 名患者，以评估该治疗的安全性和有效性。

在接受 Zanvastro 治疗一年多后，接受治疗的患者的行走速度明显快于未接受该药物治疗的患者。

研究结果还表明，治疗可以稳定运动功能，这对于一种会逐渐削弱患者独立行动能力的进行性疾病来说是一个重要的结果。一些参与者的运动表现有所改善。

这些发现有助于确立 Zanvastro 作为首个获批用于改变 Alexander 疾病潜在疾病进程的疗法，而不仅仅是专注于缓解症状。

FDA 的批准涵盖了从婴儿期到成年期全年龄段的 Alexander 疾病患者。

Zanvastro 预计将在获批后的数周内在美国上市。在美国以外，该药物的获取将通过 Ionis Pharmaceuticals 与总部位于意大利的大型制药公司 Recordati 之间的许可协议来安排。

30 年科学征程带来新希望

对于 Messing 及其同事而言，这一批准标志着 30 多年研究的成果，始于对脑细胞生物学的基础研究，最终发展为一种可用于患者的疗法。

最初在转基因小鼠身上发现的意外现象，帮助揭示了一种极为罕见疾病的病因，改变了医生对该病的诊断方式，并为开发药物奠定了基础。

这一成就也是转化研究的一个范例，即将实验室中的发现转化为能够直接造福患者的疗法。

在这一历程中，Alexander 病患者及其家属发挥了至关重要的作用，他们支持研究并参与各项研究项目。

Messing 说：“如果没有患者和家属群体的支持与参与，整个研究项目是不可能实现的，我们将永远感激他们。”