为什么有些人携带阿尔茨海默病高风险基因却不发病

有些人携带着阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，却从未发病，直到八十多岁仍保持着敏锐的思维。多年来，科学家们一直想知道，是什么保护了这些个体，尽管他们有着更高的遗传易感性。

如今，哥伦比亚大学的研究人员发现了一种生物学机制，或许有助于解释这种显著的抵抗力。他们的发现指向一种罕见的基因突变，这种突变能保护大脑血管免受损伤，可能为阿尔茨海默病的治疗开辟一条新途径。

这一发现建立在该团队两年前发表的研究基础上，该研究涉及 APOE ε4——一种与阿尔茨海默病风险密切相关的基因变体。科学家们发现，一些携带 APOE ε4 的人同时拥有一种罕见的保护性突变，位于纤连蛋白（FN1）基因中。

纤连蛋白是一种有助于支撑组织结构的蛋白质。然而，在携带 APOE ε4 的人中，过量的纤连蛋白可能在大脑血管周围积聚，从而可能损害一个被称为血脑屏障的关键保护系统。罕见的 FN1 突变似乎能限制这种积聚及其相关的损伤。

这一早期发现暗示了一种耐人寻味的可能性：如果科学家能够开发出一种治疗方法，重现这种罕见突变所提供的保护作用，会怎样？

发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上的一项新研究使这一可能性更近了一步，它揭示了过量纤连蛋白如何破坏大脑的保护屏障，并指出了可能中断这一过程的方法。

“这项新研究将我们从一个遗传线索带到了一种疾病机制，”该研究的通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院神经病学系及阿尔茨海默病与衰老脑研究所陶布研究所的神经科学教授 Caghan Kizil 说。

“我们知道纤连蛋白的变化可以预防阿尔茨海默病，但我们不知道过量的纤连蛋白最初为何有害。这项研究为我们提供了详细的机制——并由此带来了如何重现这种天然保护作用的思路。”

阿尔茨海默病风险基因如何削弱血脑屏障

血脑屏障是血液与大脑之间的一道保护屏障。它由紧密连接的细胞构成，环绕在大脑血管周围，仔细调控哪些物质可以进入脑组织，同时帮助维持清除潜在有害废物所需的条件。

当这道屏障受损或通透性过高时，通常被阻挡在外的物质就更容易进入大脑。这种破坏可能引发炎症以及神经系统疾病（包括阿尔茨海默病）涉及的其他过程。

为了研究纤连蛋白的作用，哥伦比亚大学团队结合了多种先进的研究方法。他们检查了人类脑组织和脑脊液——即环绕大脑和脊髓的透明液体——并利用遗传学和表观遗传学分析来探究 DNA 和基因活性的变化。

他们的研究还包括单细胞测序，以揭示单个细胞的活性，以及空间成像，以观察组织内生物变化发生的位置。其他实验涉及人类干细胞模型、三维血管培养，以及在斑马鱼和小鼠中进行的研究。

尽管方法多种多样，研究结果却一致指向同一机制：APOE ε4 促进纤连蛋白在脑血管周围的产生与积聚。

在被植入人类 APOE ε4 的小鼠中，研究人员测得其脑内纤连蛋白的含量几乎是携带 APOE ε3（该基因的另一个常见版本）小鼠的两倍。这种更严重的积聚还伴随着血脑屏障变得渗漏的证据。

科学家揭示纤连蛋白导致脑损伤的机制

一项实验提供了尤为重要的证据，表明纤连蛋白的作用不仅仅是积聚在受损的血管中。

研究人员专门在星形胶质细胞中提高了人类纤连蛋白的水平。星形胶质细胞是一类专门的支持细胞，有助于维持血脑屏障并确保大脑正常运作。

在这些细胞中提高纤连蛋白水平就足以破坏屏障，使其通透性增加。反过来，降低纤连蛋白水平则改善了屏障正常运作的能力。

这些结果提供了实验证据，表明过量的纤连蛋白可以直接促成血脑屏障损伤，而不仅仅是伴随其出现。

“动物实验让我们得以超越相关性，”Kizil 实验室副研究科学家、共同第一作者 Prabesh Bhattarai 说，“当我们提高星形胶质细胞中的纤连蛋白时，屏障变得具有通透性；当我们降低纤连蛋白时，屏障功能得到改善。”

随后，研究团队探究了导致这种损伤的分子事件。

他们发现，过量的纤连蛋白会通过整合素（一类帮助细胞感知并响应周围环境的蛋白质）以及一种名为黏着斑激酶的酶激活异常信号，从而干扰细胞间的通讯。

这些异常信号破坏了由 VEGF、HBEGF 和 IGF1 组成的生长因子网络。虽然生长因子通常与细胞发育和修复相关，但这些特定的信号分子还有助于星形胶质细胞和血管细胞协调其活动，以维持健康的血脑屏障。

当它们之间的通讯受到干扰时，屏障可能会失去完整性，从而使脑组织更容易受到损伤。

“单细胞分析让我们得以在维持脑血管的不同细胞中研究这一通路，”Kizil 实验室副研究科学家、共同第一作者 Elanur Yilmaz 说，“我们在实验模型和人类阿尔茨海默病组织中观察到了相同的生物学模式，这使得该机制格外令人信服。”

来自人脑的证据强化了与阿尔茨海默病的关联

重要的是，研究人员在人类样本中发现了类似生物学紊乱的迹象，这表明在实验室实验中发现的过程也可能促成携带 APOE ε4 的人罹患阿尔茨海默病。

对脑组织和脑脊液的分析显示，纤连蛋白水平升高与星形胶质细胞的炎症有关。

遗传学和基因调控分析还将 FN1 与血管疾病以及涉及 VEGFA 的变化联系起来，VEGFA 是一种在维持健康脑血管方面发挥重要作用的生长因子。

这些发现共同提供了多条证据链，将过量的纤连蛋白与 APOE ε4 相关的血管损伤联系起来。

「这些独立的人类数据集相互印证，加强了纤连蛋白是 APOE ε4 相关血管疾病过程一部分的论据，」神经学系、格特鲁德·H·塞尔吉耶夫斯基中心和陶布研究所的神经科学副教授巴德里·瓦尔达拉詹（Badri Vardarajan）说，他参与了这项 FN1 突变的发现。

一种罕见的遗传防御机制或可启发阿尔茨海默病新疗法

其潜在意义重大，因为 APOE ε4 是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因素。大约每五个人中就有一人携带至少一份该基因变异。

虽然携带 APOE ε4 并不保证某人一定会患上阿尔茨海默病，但它会增加患病的可能性。弄清楚为什么某些携带者不受影响，可能会揭示预防和治疗的新机会。

最新研究结果指出了几种可能的途径。

一种策略是防止过量的纤连蛋白在大脑血管周围积聚。另一种策略是阻断过量纤连蛋白引发的异常细胞信号。第三种可能是恢复使星形胶质细胞和血管细胞得以维持血脑屏障的生长因子信号传导。

研究人员已经在通过实验室实验研究这些可能性。

然而，将这一发现转化为治疗方法需要格外谨慎。纤连蛋白在全身发挥着至关重要的作用，包括支撑组织结构和帮助受损组织愈合。因此，任何未来的疗法都需要在不干扰这些有益功能的前提下，靶向其有害的积聚或作用。

通过识别涉及的分子机制，科学家们现在拥有了一个更精确的框架来设计此类疗法。这些发现还有助于研究人员确定何时干预最为有效，以及如何衡量干预是否成功地保护了大脑。

「通过揭示纤连蛋白如何导致早期血管损伤，这项研究为我们提供了新的治疗靶点以及衡量疗效的潜在方法，」神经学系主任理查德·梅厄（Richard Mayeux）说，他也是该项目的合作者。「在临床上，它将阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素与一个可能可以干预的早期疾病过程联系了起来。」

尽管这些潜在疗法仍处于实验阶段，但这一发现为阿尔茨海默病研究提供了一个充满希望的新方向。科学家们最终或许能够重现一种天然的遗传防御机制，在显著损伤发生之前帮助保护脆弱的大脑，而不只是着眼于疾病进展过程中出现的损伤。