科学家发现衰老隐藏驱动因子：恢复脑内 Menin 蛋白与补充 D-serine 改善小鼠记忆

如果我们将某些衰老变化归因于大脑深处某种单一蛋白质的丢失，会怎样？研究这一可能性的科学家发现，在老年小鼠体内恢复一种名为 Menin 的蛋白质，仅用 30 天就改善了记忆、平衡能力、骨量和皮肤厚度。更令人惊讶的是，给这些动物补充一种天然存在的氨基酸，仅用三周就提升了它们的学习和记忆能力。

这些研究结果最初于 2023 年 3 月发表在 PLOS Biology 上，由中国厦门大学的 Lige Leng 领衔的研究人员完成。他们的实验发现了一种此前被忽视的联系，涉及炎症、大脑化学反应以及全身的衰老。尽管这些结果是在小鼠身上获得的，但它们提出了一个耐人寻味的可能性：衰老的某些影响可能受到大脑中生物过程的左右，而科学家最终可能学会如何改变这些过程。

此后的研究进一步提供了证据，表明大脑在调节衰老方面发挥着重要作用。它还揭示了为什么那些看似简单的补充剂研究结果值得谨慎解读。

一种隐秘的大脑蛋白质如何影响衰老

这一发现的核心是下丘脑，它是大脑底部附近一个虽小但功能强大的区域。它有助于调节体温、饥饿、新陈代谢、睡眠和激素分泌等基本功能。由于这些系统几乎影响到每一个器官，下丘脑的变化可能会对全身产生影响。

科学家们日益认识到下丘脑是衰老过程中的重要参与者。其中一个可能的原因涉及神经炎症，即大脑的炎症反应。虽然炎症有助于抵御感染和损伤，但持续的炎症会干扰正常的细胞功能，并导致与年龄相关的退化。

Leng 及其同事此前的研究已确定 Menin 是一种有助于抑制下丘脑炎症的蛋白质。Menin 还参与调节基因活性，从而能够影响多条生物通路。

研究人员想要了解当这种保护性蛋白质开始随年龄增长而消失时会发生什么。

他们发现，随着小鼠年龄的增长，某些下丘脑神经元中的 Menin 水平会逐渐下降。有趣的是，在星形胶质细胞或小胶质细胞（另外两种参与支持神经元和管理免疫反应的重要脑细胞）中并未观察到同样的下降。

为了探究这种下降是否真的会导致衰老，研究团队培育了基因改造小鼠，其 Menin 可以被选择性地关闭。

结果令人瞩目。Menin 活性降低的小鼠出现了更严重的下丘脑炎症、更薄的皮肤、减少的骨量以及认知能力的下降。它们的寿命也略有缩短。

Menin 的丢失似乎不仅仅是衰老的伴随现象，它还可能助长了衰老的几个典型变化。

恢复 Menin 在 30 天内逆转了多种衰老迹象

随后，研究人员提出了一个更有趣的问题：如果 Menin 下降会导致衰老，那么恢复这种蛋白质能否逆转部分损伤？

为了找出答案，他们使用基因递送技术，在老年（20 个月大）小鼠下丘脑的特定区域增加了 Menin 的产生。这个区域称为腹内侧下丘脑，有助于协调新陈代谢、能量平衡和其他身体功能。

治疗仅 30 天后，这些动物就出现了可测量的改善。

它们的皮肤变厚，骨量增加，在测量学习、记忆和平衡能力的测试中表现也有所提升。研究人员还观察到炎症减轻，以及与衰老相关的某些代谢变化得到改善。

在另一项生存分析中，接受 Menin 治疗的小鼠也比未接受治疗的对照组小鼠寿命更长。

这些发现表明，与老年相关的一些生物学变化，可以通过恢复特定脑细胞群中的 Menin 活性而至少得到部分逆转。

但研究人员也发现了一条关于 Menin 如何产生这些效果的重要线索。

一种简单的氨基酸提供了惊人的线索

当 Menin 水平下降时，研究人员注意到 D-丝氨酸（一种参与大脑信号传导的氨基酸）的浓度也随之下降。

氨基酸最广为人知的作用是作为蛋白质的构建块，但有些氨基酸还执行其他重要功能。D-丝氨酸有助于调节 NMDA 受体，这是神经细胞上的特化蛋白质，对神经元之间的交流、学习和记忆的形成至关重要。

D-丝氨酸与 L-丝氨酸密切相关，后者是一种常见于大豆、鸡蛋、鱼类和坚果等食物中的氨基酸。这两种形式具有不同的生物学作用。虽然 D-丝氨酸也可以作为膳食补充剂使用，但食用普通的富含丝氨酸的食物并不等同于服用实验中所用的那种形式。

进一步研究发现，Menin 有助于控制 PHGDH 的产生，这是一种参与生成丝氨酸的生化途径的酶（而该途径又受 Menin 调节）。当 Menin 活性下降时，这条途径变得不那么活跃，减少了大脑可用的 D-丝氨酸量。

恢复 Menin 增加了海马体中的 D-丝氨酸水平，海马体是一个对学习和记忆特别重要的区域。

这种联系表明，Menin 下降对认知的影响可能部分归因于 D-丝氨酸信号传导的紊乱。

为了直接验证这一想法，科学家们在老年小鼠的饮水中添加了 D-丝氨酸，持续三周。

这种补充改善了它们在学习和记忆测试中的表现，即使没有直接恢复 Menin。

然而，这里有一个重要的区别。虽然增加 Menin 同时改善了认知功能和衰老的身体迹象，但 D-丝氨酸补充主要改善了认知。它并没有恢复与年龄相关的骨量和皮肤厚度的损失。

这种差异表明，Menin 通过多种生物学机制影响衰老，而 D-丝氨酸只占其效果的一部分。

后续研究加强了大脑与衰老之间的联系

自 2023 年最初的发现以来，更多研究提供了证据，表明下丘脑有助于协调全身的衰老过程。

在2024年发表于Cell Metabolism的一项研究中，华盛顿大学医学院的研究人员发现了另一组与脂肪组织进行交流的下丘脑神经元。通过维持或刺激这一交流通路，他们提高了小鼠的身体活动量，改善了与年龄相关的代谢功能，并延长了其寿命。

这项工作涉及的蛋白质和神经回路与Menin不同，但它支持了一个更广泛的观点：起源于下丘脑的信号能够影响身体其他部位的衰老方式。

2024年另一项发表在Journal of Physiology and Biochemistry上的研究对Menin本身提供了更多见解。研究人员发现，增加Menin有助于保护培养的海马体细胞，使其免受炎症以及由暴露于压力激素皮质酮引发的一种程序性细胞死亡的影响。尽管这些实验室实验并未证实其具有抗衰老作用，但它们支持了Menin在脑细胞中具有重要保护功能的观点。

2025年1月，科学家们在Nature上发表了一项对约120万个小鼠脑细胞的详细分析，从而揭示了一幅更宏大的图景。

研究人员发现，对衰老最敏感的一些脑细胞集中在第三脑室周围，这是下丘脑中一个充满液体的腔室。许多衰老细胞显示出参与正常神经元功能的基因活性降低，而与炎症和免疫反应相关的基因活性升高。

这些发现凸显了下丘脑是大脑衰老过程中一个潜在的脆弱中心，尽管它们并未直接测试Menin通路。

2026年的新发现揭示更多衰老通路

2026年发表的研究进一步加强了下丘脑活动与长寿之间的联系。

在一项发表于Cell的研究中，科学家发现，加强下丘脑特定区域的日常生物节律，可以改善多项与衰老相关的指标，并延长雄性小鼠的寿命。该干预还降低了基于DNA甲基化（一种随年龄变化的DNA化学修饰）的生物学年龄估计值。

2026年另一项发表在Cell Metabolism上的研究发现了一种名为Mimecan的蛋白质，它有助于骨骼肌与下丘脑以及棕色脂肪（一种参与产生体热的特殊组织）进行交流。在老年小鼠中恢复循环Mimecan水平，改善了这种交流并延长了其寿命。

这些发现共同表明，衰老涉及大脑与身体其他部位之间复杂的交流。衰老似乎并非依赖于单一的总开关，而是由多个神经回路、激素和代谢信号共同决定与年龄相关的变化如何展开。

D-丝氨酸补充剂能保护人类大脑吗？

用一种相对简单的氨基酸来改善记忆尤其具有吸引力。然而，关于D-丝氨酸能够逆转人类与年龄相关的认知衰退的证据仍然有限。

2016年发表的一项小型随机临床试验在50名健康老年人中测试了D-丝氨酸。参与者在摄入这种氨基酸后，在一项空间学习和解决问题的评估中表现更好，但研究人员并未发现其他认知测试或情绪测量指标有显著改善。

更重要的是，后来的研究表明，D-丝氨酸的效果取决于生物学环境。

在2025年4月发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》的一项研究中，科学家在被基因改造成具有阿尔茨海默病特征的小鼠中研究了D-丝氨酸。

与将D-丝氨酸减少与年龄相关记忆损伤联系起来的Menin实验不同，这项研究发现，D-丝氨酸的早期升高伴随着大脑信号传导的紊乱。移除负责产生D-丝氨酸的酶，可以预防或减轻这些小鼠后期的若干认知损伤。

这些发现并不否定先前的结果。相反，它们表明D-丝氨酸信号传导比简单的过多或过少更为复杂。其效果可能取决于所研究的病症、治疗的时机以及大脑信号系统的运行状况。

关于D-丝氨酸补充的长期安全性也存在未解问题。高剂量在动物实验中引发了肾脏安全性担忧，研究尚未确定长期补充对于其他方面健康的人群来说，是否是预防年龄相关记忆丧失的安全或有效方式。

目前，D-丝氨酸应被视为一种实验性方法，而非已证实的脑衰老疗法。

科学家最终能否通过靶向大脑来延缓衰老？

尽管小鼠实验令人鼓舞，研究人员仍需回答几个根本性问题。

为什么随着动物衰老，下丘脑中的 Menin 会减少？它的影响中有多少可以通过治疗逆转，这些改善又能持续多久？恢复 Menin 是否会以意想不到的方式影响其他生物系统？

目前尚不清楚针对 Menin 或 D-丝氨酸的治疗能否在人类身上重现类似的结果。

尽管如此，最初的研究人员认为这一通路值得进一步研究。

"We speculate that the decline of Menin expression in the hypothalamus with age may be one of the driving factors of aging, and Menin may be the key protein connecting the genetic, inflammatory, and metabolic factors of aging. D-serine is a potentially promising therapeutic for cognitive decline," said Leng.

Leng 补充道：

越来越多的证据指向科学家理解衰老方式的一个潜在重要转变。研究人员不再仅仅将衰老视为单个器官的逐渐退化，而是开始研究特定的大脑通路如何可能主动塑造这一过程。

恢复这些通路能否改善记忆、身体机能或寿命，目前仍处于实验阶段。但 Menin 的发现以及随后的研究结果，为探索与衰老相关的某些生物变化是否比先前认为的更具可逆性提供了有力的理由。