科学家可能数十年来忽视了阿尔茨海默病的隐藏元凶 P3 肽

几十年来，研究人员已投入数十亿美元研发靶向β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法，β淀粉样蛋白是一种会在大脑中形成有害沉积物的肽。但加州大学圣克鲁兹分校的一位生物化学家认为，科学家们可能忽略了该疾病的另一个潜在诱因：一种更小、关系密切、长期被认为无害的肽。

在发表于 ChemBioChem 的一篇新评论文章中，加州大学圣克鲁兹分校教授 Jevgenij Raskatov 强调了相关研究，这些研究表明这种鲜为人知的名为 P3 的肽可以形成微观团块和被称为纤维的丝状结构。证据还表明，P3 可能与β淀粉样蛋白（Aβ）相互作用，从而可能影响其在大脑中的积累方式及其毒性。这些发现提示，P3 可能参与了与阿尔茨海默病相关的神经细胞损伤。

"P3 肽很可能并非人们通常认为的那种无辜旁观者。仍需开展更多研究。但这可能会彻底颠覆阿尔茨海默病研究，"Raskatov 说。他的实验室正在研究淀粉样肽，希望找到预防其有害影响并开发更好的阿尔茨海默病疗法的方法。"P3 是一种独特的聚集肽，其本身可能具有神经毒性，并可能参与了阿尔茨海默病的发生。"

为何阿尔茨海默病疗法成效有限

阿尔茨海默病是最普遍的神经退行性疾病，全球约有 3500 万人患病，每年产生的费用超过 8000 亿美元。预计到 2050 年，患病人数将翻一番。

尽管经过数十年的深入研究，开发有效疗法已被证明异常困难。已有 400 多项临床试验研究了潜在的阿尔茨海默病药物，其中大多数聚焦于β淀粉样蛋白。这些努力大多以失败告终，另一些则仅带来有限的益处。一些疗法还与包括脑出血和中风在内的严重并发症有关。

β淀粉样蛋白源自一种嵌入细胞膜的更大蛋白质，称为淀粉样前体蛋白（APP）。两种酶——β-分泌酶和γ-分泌酶——依次切割该蛋白质，释放出不同长度的β淀粉样蛋白肽。

研究人员特别关注两种版本，Aβ40 和 Aβ42，它们分别含有 40 和 42 个氨基酸。Aβ42 受到的关注最多，因为它尤其容易粘连在一起并形成有毒聚集体。因此，几十年来它一直是阿尔茨海默病药物开发的核心靶点。

现有药物，包括胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以暂时缓解某些症状，但无法阻止疾病进展。近年来，Lecanemab 和 Donanemab 等抗体疗法已获批准，用于帮助清除大脑中的β淀粉样蛋白。

然而，Raskatov 认为，迄今取得的益处仍然有限，这凸显了研究阿尔茨海默病涉及的其他生物学过程的必要性。

"进展极其缓慢，当前阿尔茨海默病治疗的最新水平仍有许多不尽如人意之处，"他说，"我们需要从根本上全新的方法来解决这个问题。"

可能同样损伤脑细胞的被忽视的肽

与β淀粉样蛋白不同，P3是在淀粉样前体蛋白经过一系列不同的分子切割过程中形成的。在这一通路中，首先起作用的是名为α分泌酶的酶，随后是γ分泌酶。

Raskatov 提议将这种肽称为“淀粉样α”（Amyloid α），简称 Aα，以便更好地将其与β淀粉样蛋白区分开来，并反映其形成聚集体的能力。

多年来，科学家们普遍认为 P3 无法形成淀粉样沉积，对细胞无毒，并且会保持水溶性。按照这种解释，该肽只会溶解，而不会在大脑中积聚。

据 Raskatov 称，这些假设从未得到充分验证。尽管如此，它们促成了 P3 不太可能在阿尔茨海默病中起作用的观点，导致研究工作基本忽略了它。

肽化学专家 Raskatov 及其团队的研究人员决定检验这些长期存在的信念。

在过去五年中，该团队发表了三项重要研究，证明 P3 形成淀粉样沉积的能力至少与β淀粉样蛋白一样强。事实上，他们的实验表明，P3 形成这些聚集体的速度更快。

研究人员还发现证据表明，P3 本身可能对神经元有害，尽管其毒性似乎低于β淀粉样蛋白。

据 Raskatov 称，英国的一个独立研究小组已经证实并扩展了他团队的发现。其他实验室现在正开始研究 P3 和β淀粉样蛋白如何相互作用，包括它们之间的关系是否会影响这些肽的积聚和毒性。

这些结果共同挑战了长期以来认为 P3 在生物学上无害且与阿尔茨海默病无关的假设。然而，还需要进一步研究来确定它是否以及如何在患者中导致该疾病。

挑战数十年的阿尔茨海默病研究

在过去几十年的大部分时间里，β淀粉样蛋白一直主导着对阿尔茨海默病的科学解释。加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经病学荣休教授、著名阿尔茨海默病研究员 David Teplow 表示，这种肽长期以来一直被视为该疾病的核心病因。

但对 Raskatov 研究的一项独立评估使 Teplow 得出结论：科学家们正开始重新考虑这种狭隘的焦点。

Teplow 说：“这种重新评估对阿尔茨海默病病因和治疗的基础科学和临床研究都具有深远的影响。”Teplow 是《分子神经科学杂志》（Journal of Molecular Neuroscience）和《美国神经退行性疾病杂志》（American Journal of Neurodegenerative Disease）的创刊编委会成员，也是《分子生物学与转化科学进展》（Progress in Molecular Biology and Translational Science）的主编。

Raskatov 在审视其他科学家如何解读他团队的发现时，也遇到了一个令人不安的问题。

他发现了至少四篇发表在知名同行评审期刊上的论文，这些论文引用了他实验室的研究作为 P3 无害且无法形成淀粉样沉积的证据。然而，他团队的实验恰恰证明了相反的结论。

Raskatov 说：“这与我们实际展示的内容完全相反。我们仍然不清楚这种大规模的混淆是如何发生的。显然，我们还有更多的工作要做。”

新兴证据表明，要理解阿尔茨海默病，可能需要超越β淀粉样蛋白本身。通过研究P3及其与其他淀粉样肽的相互作用，研究人员希望更全面地了解损伤脑细胞的过程，并 potentially 找到新的治疗方向。