UC Berkeley 科学家发现深睡调控生长激素的脑回路

一晚好的睡眠带来的远不止神清气爽。在深度睡眠期间，身体会释放生长激素，这是一种强大的化学信使，有助于构建肌肉、强健骨骼并调节脂肪代谢。对于青少年来说，充足的睡眠尤为重要，因为生长激素在长到最大身高潜力方面起着主要作用。

科学家早已知道，睡眠不足会干扰生长激素的分泌。尚不清楚的是大脑究竟如何控制这一过程，尤其是在非快速眼动睡眠期间——这是通常占据夜晚前半段的深度、恢复性睡眠阶段。

如今，加州大学伯克利分校的研究人员揭开了这一关系背后的脑回路。在发表于《Cell》期刊的一项研究中，该团队确定了在睡眠期间调节生长激素释放的神经元，并发现了一个此前未知的反馈系统，该系统有助于维持激素水平与清醒状态之间的微妙平衡。

这一发现表明，这种关系是双向的。睡眠会刺激生长激素的分泌，但生长激素也会向大脑发回信号，影响我们何时醒来。

这些发现最终可能帮助科学家开发出治疗与糖尿病等代谢疾病相关的睡眠障碍的新方法，以及包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经系统疾病。

“人们知道生长激素的释放与睡眠密切相关，但只能通过抽血并在睡眠期间检测生长激素水平来了解，”该研究第一作者、UC Berkeley 神经科学系和 Helen Wills 神经科学研究所的博士后研究员 Xinlu Ding 说。“我们实际上是在小鼠身上直接记录神经活动，看看究竟发生了什么。我们提供了一条基础回路，供未来研究以开发不同的治疗方法。”

为什么深度睡眠对生长和代谢很重要

生长激素最为人熟知的是其在儿童发育中的作用，但其重要性一直延续到成年。它支持肌肉和骨骼的维持，帮助身体调节储存脂肪的使用方式，并影响血糖水平。

当睡眠持续受到干扰时，生长激素的调节可能会受到影响。由于这种激素有助于控制葡萄糖和脂肪代谢，睡眠不足可能会增加肥胖、糖尿病和心血管疾病的风险。

为了了解大脑如何协调这些过程，伯克利的研究人员将注意力集中在被称为下丘脑的区域。这个位于大脑深处的小而重要的控制中心，有助于调节饥饿、体温、激素分泌以及睡眠和清醒的日常周期。其基本功能在整个哺乳动物进化过程中得以保留。

在下丘脑内，研究人员检查了产生促生长激素释放激素（GHRH）的神经元，以及产生生长抑素的两种不同类型的神经元。

这些化学信使的功能相反。GHRH 促进生长激素的分泌，而生长抑素则抑制其分泌。它们共同帮助控制进入血流的生长激素的量，主要是通过调节其从垂体的释放——垂体是位于大脑底部的一个小型激素分泌结构。

科学家们还研究了生长激素如何影响蓝斑核——这是脑干中的一个区域，与警觉、注意、思考以及探索新奇或陌生体验的驱动力有关。

该区域活动的紊乱与多种精神和神经疾病有关。

加州大学伯克利分校博士后研究员、该研究合著者丹尼尔·西尔弗曼（Daniel Silverman）表示：「理解生长激素释放的神经回路，最终可能为改善睡眠质量或恢复正常生长激素平衡的新型激素疗法指明方向。」「有些实验性基因疗法可以靶向特定的细胞类型。这条回路可能成为一个全新的切入点，用来尝试降低蓝斑核的兴奋性，这是此前未曾被提及过的。」

科学家绘制出控制生长激素的大脑回路图

该研究在加州大学伯克利分校神经科学以及分子与细胞生物学教授杨丹（Yang Dan）的实验室中进行。

为了研究该回路的运作方式，团队使用植入小鼠脑内的电极对小鼠进行了研究。科学家在利用光刺激下丘脑中特定神经元的同时记录神经活动，从而观察系统不同部分的反应。

小鼠对于研究睡眠调节特别有用，因为它们的睡眠模式与人类有显著差异。小鼠并非每晚连续睡上一大觉，而是通常在白天和黑夜中分散地进行短暂睡眠，每次仅持续几分钟。

这为研究人员提供了反复的机会，用以观察动物在睡眠和清醒状态之间切换时，神经活动和生长激素调节是如何变化的。

利用先进的技术追踪脑细胞之间的连接，团队发现 GHRH 和生长抑素的行为会因睡眠阶段的不同而有所差异。

在快速眼动（REM）睡眠期间——即通常与生动梦境相关的阶段——涉及 GHRH 和生长抑素的活动都会增加。尽管这些激素通常发挥相反的作用，但它们在该阶段的协同活动有助于增加生长激素的释放。

在非快速眼动（NREM）睡眠期间，模式发生了变化。生长抑素的活动减少，从而降低了其抑制作用，而 GHRH 的活动则适度上升。这种组合同样促进了生长激素的分泌。

这一发现有助于解释不同的睡眠阶段如何能通过不同的大脑活动模式来支持同一种重要激素的释放。

生长激素也有助于控制我们的醒来时间

也许最令人惊讶的发现是，生长激素并非仅仅对睡眠大脑的信号做出反应。它还会影响控制清醒状态的大脑回路。

随着生长激素在睡眠期间逐渐积累，它会刺激蓝斑核中的神经元，增加其活动并帮助促进向清醒状态的转变。

这就形成了一个反馈循环：睡眠促进生长激素释放，而由此产生的激素活动又有助于调节睡眠-觉醒周期。

研究人员还发现了一个意想不到的复杂情况。虽然蓝斑核活动增强通常会促进警觉，但过度刺激可能会产生相反的效果。

在同年早些时候发表的一项研究中，Silverman 证明，当这一区域的神经元变得过度兴奋时，它们反而会促进困倦，而非唤醒。

综合来看，这些发现揭示了一个受到精细调控的系统，大脑必须在相互竞争的信号之间取得平衡，以维持健康的睡眠和激素活动。

科学家将这种自我调节过程称为稳态，即身体在环境和生理需求不断变化的情况下，仍能维持内部条件稳定的能力。

"这表明睡眠和生长激素构成了一个紧密平衡的系统：睡眠不足会减少生长激素的分泌，而过多的生长激素反过来又会促使大脑趋于清醒，"Silverman 说，"睡眠驱动生长激素的分泌，而生长激素又反过来调节清醒状态，这种平衡对生长、修复和代谢健康至关重要。"

睡眠与大脑健康之间出人意料的联系

新发现的这一反馈系统可能带来的影响远不止于身体生长和新陈代谢。

由于蓝斑核有助于调节注意力、警觉性和认知功能，生长激素对这一区域的影响表明，它也可能影响大脑在醒来后的运作效率。

这带来了一种可能性：维持健康的睡眠和生长激素节律，可能同时有益于身体恢复和精神表现。

"生长激素不仅帮助你增加肌肉和骨骼、减少脂肪组织，还可能带来认知上的益处，在你醒来时提升整体的唤醒水平，"Ding 说。

通过确定涉及的具体脑细胞和信号通路，研究人员为探索针对睡眠和激素调节紊乱的疗法奠定了基础。

这类方法最终可能对与代谢紊乱或神经系统疾病相关的睡眠障碍患者有用。不过，实验是在小鼠身上进行的，还需要进一步研究以确定这些机制在人类中如何运作，以及是否可以通过治疗手段安全地加以靶向。

这些发现强调了睡眠生物学的一条基本原则：休息并非只是大脑关机的一段时间。它是一个主动的、精心协调的过程，激素和神经回路在其中不断交流，以支持生长、修复、新陈代谢和清醒。

研究资助与贡献者

该研究得到了霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的支持，HHMI 在研究发表的那一年之前一直资助 Dan 作为其研究员；此外还得到了 Pivotal Life Sciences 校长讲席基金的支持。

Dan 持有 Pivotal Life Sciences 神经科学校长讲席。

其他共同作者包括加州大学伯克利分校的 Peng Zhong、Bing Li、Chenyan Ma、Lihui Lu、Grace Jiang、Zhe Zhang、Xiaolin Huang、Xun Tu 和 Zhiyu Melissa Tian，以及斯坦福大学的 Fuu-Jiun Hwang 和 Jun Ding。